Terapia con Sirolimus

Terapia con Sirolimus en infantes con Hipoglucemia Hiperinsulinémica Severa

Sirolimus therapy in infants with severe hyperinsulinemic hypoglycemia.

Senniappan S, Alexandrescu S, Tatevian N, Shah P, Arya V, Flanagan S, Ellard S, Rampling D, Ashworth M, Brown RE, Hussain K.

N Engl J Med. 2014 Mar 20;370(12):1131-7. doi: 10.1056/NEJMoa1310967.

La Hipoglucemia Hiperinsulinémica de la infancia es la causa más común de hipoglucemia neonatal, persistente y severa. Cuando el tratamiento de la Hipoglucemia Hiperinsulinémica no responde a los fármacos Diazoxide y Octreotide,la opción terapéutica es la pancreatectomía subtotal. Se evaluó la eficacia del Sirolimus (Rapamicina), un inhibidor del mTOR (mammalian target or rapamycin) también conocido como Rapamicina.

El Sirolimus, usado principalmente como medicamento inmunosupresor para evitar el rechazo de órganos transplantados, luego mostró eficacia para combatir algunos cánceres, al frenar la proliferación celular y el crecimiento de tumores.

El Sirolimus ha sido evaluado en cuatro pacientes con hipoglucemia hiperinsulinémica severa que no respondieron al tratamiento de diazoxide en dosis máxima (20 mg/kg/día) ni al tratamiento con Octreotide -en su dosis máxima- (35 μg/kg/día). Todos los pacientes tuvieron una clara respuesta glucémica al Sirolimus, salvo un paciente que requirió una pequeña dosis de Octreotide para mantener la glucemia dentro valores normales. Los pacientes no tuvieron efectos adversos importantes durante un año de seguimiento.

 

La Hipoglucemia Hiperinsulinémica, constituye la causa principal de hipoglucemia durante el período neonatal, y está caracterizado por una inapropiada secreción de insulina por parte de las células beta del páncreas provocando bajos niveles de glucosa en sangre. Esta condición puede resultar de defectos en genes claves involucrados en la regulación de la secreción de las células beta, incluyendo ABCC8, KCNJ11, GLUD1, GCK, HADH, SLC16A1, HNF4A, HNF1A, Y UCP2. Los dos tipos histológicos mayormente descriptos son: difuso y focal.

Las mutaciones en los genes ABCC8 y KCNJ11 están asociadas con hipoglucemia hiperinsulinémica severa que no responde al tratamiento médico con Diazoxide u Octreotide. Actualmente, la única opción de tratamiento disponible para pacientes con formas difusas de hipoglucemia hiperinsulinémica no respondedores a los fármacos, es la pancreatectomía subtotal, en la que se remueve entre el 95% y 98 % del páncreas con el objetivo de aliviar la hipoglucemia severa. Sin embargo, algunos pacientes que han sido sometidos a cirugía continúan con hipoglucemias hiperinsulinémicas recurrentes, mientras que otros pacientes desarrollan diabetes mellitus e insuficiencia exócrina de páncreas.  En un estudio reciente sobre 105 niños afectados que han sido sometidos a pancreatectomía, 59 % tuvieron hipoglucemia hiperinsulinémica persistente hasta 5 años posteriores a la cirugía, y  todos los niños desarrollaron diabetes mellitus cuando llegaron a la adolescencia temprana.  Por lo tanto, hay una necesidad de un tratamiento médico que pueda ser utilizado como una alternativa a la pancreatectomía subtotal.

Un mecanismo posible de hiperinsulinismo y de hipoglucemia hiperinsulinémica en la hiperplasia difusa de las células beta del páncreas, involucra la activación constitutiva de la vía de señalización mTOR. La proteína serina/treonina kinasa, mTOR (blanco mamífero de Rapamicina) regula la traducción proteica, en respuesta a nutrientes y factores de crecimiento. La vía de señalización de mTOR está anormalmente activada en neoplasias severas, incluyendo el insulinoma, siendo que  los inhibidores de mTOR han sido reconocidos cada vez más como una opción de tratamiento en pacientes con cáncer.

El mecanismo de acción de los inhibidores de mTOR en la hipoglucemia hiperinsulinémica no se conocen completamente. Sin embargo, el efecto del Sirolimus en la masa de células beta pancreáticas, probablemente se deba a la acción inhibitoria en la vía del complejo 1 de mTOR (mTORC1), mientras que la resistencia crónica a la insulina inducida por Sirulimus, podría estar mediada a través del posterior desamblaje e inactivación de mTORC2 .

 

¿Cómo actuaría la inhibición sobre mTOR en la secreción de insulina?.

Los receptores de insulina en las células beta del páncreas, estimulan la producción de insulina en respuesta a los aumentos de calcio intracelular y la activación de la proteína quinasa C. Por lo tanto, la inhibición de mTOR puede afectar el número de receptores de insulina que están presentes en las células beta, lo que reduciría la secreción de la misma.

Los efectos adversos de inhidores de mTOR como Everolimus y Sirolimus incluyen:

  • Estomatitis
  • Riesgo incrementado de infección
  • Inmunosupresión
  • Anormalidades en la función renal
  • Fatiga
  • Neumonitis

Episodios de elevaciones transitorias de los niveles de la enzima amino transferasa han sido reportados en adultos, retornando a rangos normales con la disminución de la dosis de Everolimus.

Respecto del estudio realizado en los cuatro pacientes con Hiperinsulinismo Congénito:

Uno de los cuatro pacientes estudiados tuvo elevación transitoria de los niveles de enzimas hepáticas que se resolvió espontáneamente.

También se observó una elevación de los niveles de triglicéridos en los pacientes lo cual alertó para una observación más cercana.

En los cuatro pacientes los beneficios con este tratamiento son mayores que los riesgos potenciales de efectos adversos y complicaciones asociadas a la pancreatectomía subtotal.

Los pacientes con Hiperinsulinismo Congénito tratados con Sirulimus deben ser estrictamente monitoreados para evaluar los controles de glucemia y controlar la aparición de efectos adversos.

Se ha observado que la interrupción de Sirulimus en un paciente, provocó hipoglucemia. Esto indica que el fármaco afecta los niveles de glucemia. Se tiene la esperanza de interrumpir la administración de Sirulimus en estos pacientes lo más pronto posible.

En resumen, se reporta una estrategia terapéutica en la cual se utiliza inhibidores de mTOR para tratar pacientes con hipoglucemia hiperinsulinémica que de otra forma requerirían una pancreatectomía subtotal.

El tratamiento con inhibidores de mTOR, solos o combinados con análogos de Somatostatina, puede ser una opción factible para pacientes seleccionados sin contraindicaciones.

En el largo plazo se requieren estudios para evaluar los efectos adversos y la eficacia del tratamiento con inhibidores de mTOR.

 

Nuevo tratamiento farmacológico con Sirulimus evitó realizar la cirugía de pancreatectomía en David. Great Ormond Street Hospital (GOSH), Inglaterra.