Patrones hereditarios del HIC

 

Algunos conceptos claves para comprender el tipo de herencia:
Gen: Un gen es la unidad básica de herencia de los seres vivos. Cada gen está representado por dos copias, una procedente de la madre y otra del padre. Cuando dos copias son diferentes, ésto significa que cada progenitor ha aportado una forma distinta o alelo del mismo gen, y por lo tanto, se dice que el individuo es heterocigótico (o heterocigoto) para dicho gen. En cambio, cuando ambos progenitores han aportado el mismo alelo del gen, se dice que el individuo es homocigoto.
Alelo: Un alelo es una de las formas variantes de un gen en un cromosoma. Diferentes alelos de un gen producen variaciones en las características hereditarias tales como el color del cabello o el tipo de sangre.

Concepto Homocigoto/Heterocigoto
Homocigoto: Individuo que para un determinado gen tiene en cada cromosoma homólogo el mismo alelo. En el gráfico: A/A es homocigoto, y  a/a también es homocigoto.
Heterocigoto: Individuo que para un determinado gen tiene en cada cromosoma homólogo alelos distintos. En el gráfico: A/a es heterocigoto.
Por consenso, los alelos se designan siempre por una única letra; el alelo dominante se representa con una letra mayúscula, y el recesivo con una minúscula.
Los efectos de A son dominantes; los de a, recesivos. Por ejemplo, en las formas de HI que se heredan en forma autosómica recesiva, el niño que padece la patología es homocigoto a/a, mientras que sus progenitores son heterocigotos A/a, y por lo tanto, portadores (pero no padecen la enfermedad, ya que para ser afectado se requieren los dos alelos defectuosos). En cambio, en el Síndrome de Hiperinsulinismo/Hiperamonemia (HI/HA), que se puede heredar de modo autosómico dominante, el niño que padece la patología es heterocigoto A/a, y manifiesta la patología por el efecto dominante del alelo A. En este caso, sólo uno de los padres presenta el alelo defectuoso (es heterocigoto A/a), mientras el otro progenitor no presenta mutación (es homocigoto a/a).

Mutación: cambio en la secuencia de DNA. Como consecuencia de la mutación, en términos de secuencia, un gen puede ser distinto entre diferentes individuos. Hay que tener presente que no siempre que se produce una mutación se origina patología.

Herencia autosómica recesiva

Algunas de las formas del HI congénito son heredadas en forma autosómica recesiva. En este caso, cada padre, porta un alelo del gen anormal (son heterocigotos). Este desorden sólo se expresa cuando ambos alelos del gen son anormales. Es decir, para que un individuo tenga ambos alelos anormales de un gen, debe heredar el alelo anormal del gen de ambos padres. Esta forma de herencia causa enfermedad difusa, es decir, todas las células beta del páncreas son anormales.

Herencia recesiva

(En el gráfico, el alelo mutado se representa mediante el cuadrado de color rojo)
1. En este tipo, un alelo mutado (defectuoso) del gen proviene de la madre y otro del padre.
2. Para ser afectado por la enfermedad, cada uno de los alelos del gen tiene la mutación.
3. Los padres que solo tienen un  alelo defectuoso o anormal no padecen la enfermedad (desorden), por eso son llamados “portadores”, y son usualmente sanos.
4. En cada embarazo hay un 25% de probabilidad de que el niño tenga la enfermedad (el niño presenta los dos alelos defectuosos del gen); 25% de probabilidad de que el niño no tenga la mutación (el niño presenta los dos alelos normales del gen), y 50% de probabilidad de que el niño sea “portador” pero no la padezca (el niño presenta un alelo normal del gen heredado de uno de los padres, y un alelo anormal del gen heredado por el otro padre).

Herencia autosómica dominante

Otra formas de HI congénito son heredadas en forma autosómica dominante. El alelo anormal es heredado de uno de los padres y elimina la expresión del alelo normal heredado del otro padre. Hombres y mujeres pueden transmitir este tipo de enfermedad. Sólo uno de los padres tiene el gen afectado que se transmite a la descendencia, y existe un 50% de probabilidades de heredar el gen y padecer la enfermedad. Algunas veces, este desorden dominante aparece en un individuo cuyos padres no tienen la enfermedad. Esto ocurre cuando una nueva mutación ocurre en un gen. En otras palabras, la alteración ocurre por primera vez en el espermatozoide o en el huevo producto de la concepción del bebé, en vez de ser heredado de uno de los padres. Los desórdenes de herencia dominante tienen una presentación clínica muy variable. Esta forma de herencia causa el Síndrome de Hiperinsulinismo Hiperamonemia (HI/HA).

Herencia autosómica dominante

(En el gráfico, el alelo mutado se representa mediante el cuadrado de color rojo)
1. En este patrón hereditario, el niño sólo necesita un alelo del gen afectado, (ya sea del padre o de la madre) para padecer la enfermedad.
2. En cada embarazo, el niño tiene un 50% de probabilidad de heredar la enfermedad (desorden).
3. El padre que transmite el alelo afectado, puede  padecer la enfermedad (desorden).
4. En algunos casos, el desorden de tipo dominante puede ser aleatorio o esporádico debido a una nueva mutación en el bebé. En estos casos ninguno de los padres tiene la mutación en sus genes.

Pérdida de heterocigosidad (LOH):

Existen varios estudios que demuestran la pérdida de material genético (región 11p15) del cromosoma 11 heredado de la madre, que se limita a focos de hiperplasia. En algunos casos, se ha podido demostrar, junto con esta pérdida, una mutación el alelo paterno de ABCC8.
La pérdida del material cromosómico materno ocurriría durante el desarrollo embrionario en una única célula pancreática, resultando en una lesión proliferativa monoclonal.
La pérdida somática de la región 11p15 heredada de la madre, produce la pérdida de supresores tumorales H19 y p57KIP2, que sólo expresa el cromosoma materno. Esto, en conjunción con la expresión del factor de crecimiento autocrino IGF2, que sólo expresa el cromosoma paterno, produce una hiperplasia focal. La pérdida del alelo materno de ABCC8, junto con la mutación de ABCC8 en el alelo paterno, conduce a la pérdida de heterocigocidad que provoca el HI.

Pérdida de heterocigocidad

La pérdida del material 11p15 materno en el foco, produce la pérdida de supresores tumorales H19 y p57KIP2 (expresados sólo por el cromosoma materno) que impedirían la hiperplasia, mientras que el material paterno 11p15 sigue expresando el factor de crecimiento autocrino IGF2 que promueve el sobrecrecimiento. A la vez, en el foco sólo existe el alelo SUR1, que contiene la mutación heredada del padre, con lo que sólo se producen canales de KATP defectuosos, lo que conduce a una hipersecreción de insulina.

1. El niño recibe un alelo normal del gen de la madre y un alelo defectuoso del gen del padre, así que la mayor parte del páncreas funciona normalmente.
2. En una pequeña parte del páncreas, el alelo normal de la madre se pierde (LOH), y el alelo defectuoso del padre se duplica.
3. El padre que proporciona el gen defectuoso también padece la enfermedad (el desorden).
4. En algunos casos, el desorden de tipo dominante puede ser aleatorio o esporádico debido a una nueva mutación en el bebé. En estos casos ninguno de los padres tiene la mutación en sus genes.
5. Esta forma de herencia causa enfermedad focal, es decir, las células beta anormales se limitan sólo a un área del páncreas, la cual se halla rodeada por células beta normales.