El pronóstico de un niño que padece de esta patología depende de la forma (severidad) de su afección. La complicación más severa a largo plazo, es el daño neurológico. También pueden presentar retraso psicomotor y/o epilepsia, como así también dificultades en el aprendizaje. Esto es evitable con un diagnóstico a tiempo, tratamiento farmacológico y/o nutricional correcto, y tenaz control de glucemias. Se ha comprobado una mayor tasa de tales complicaciones en aquellos casos que comenzaron durante la primera semana de vida y no respondieron adecuadamente al tratamiento médico.

Las dificultades en el aprendizaje que presentan algunos niños con Hiperinsulinismo Congénito, no sólo dependen de la frecuencia de hipoglucemias que han padecido, sino también de la duración de dichos episodios. Cuando estos han sido prolongados y/o frecuentes, el niño puede presentar también parálisis cerebral, estrabismo, o ceguera.

Niños con enfermedad difusa a los que se les ha realizado pancreatectomías entre el 95% y 99 %, pueden seguir presentando hipoglucemias. Inclusive, puede requerirse en algunos casos, una segunda y hasta tercer pancreatectomía. Sin embargo, las hipoglucemias que puede tener el niño luego de la cirugía de pancreatectomía, son más fáciles de controlar que las que tenía antes de ella.
Por otro lado, los niños pancreatectomizados con enfermedad difusa presentan el riesgo de desarrollar Diabetes Mellitus a largo plazo. Según algunos autores, el riesgo para desarrollar Diabetes Mellitus en las formas difusas, no sólo es debido a la amplia resección pancreática que requieren sino también a la evolución natural de las células β hacia una pérdida de función por un posible fenómeno de apoptosis derivado del defecto genético subyacente.

Otra complicación que pueda provocar la cirugía de pancreatectomía, es la insuficiencia pancreática exocrina. Se ha demostrado, al realizar estudios de secreción pancreática, que todos presentan una insuficiencia exocrina subclínica, sin embargo, sólo el 10 % de los niños con pancreatectomía subtotal necesitan suplementos enzimáticos.

Los niños que presentan lesiones focales y que son pancreatectomizados parcialmente, se curan y no presentan riesgo de diabetes mellitus o mala absorción de los alimentos.

Uno de las dificultades más serias que presentan los niños con Hiperinsulinismo Congénito es la negación a alimentarse por boca, que es probablemente, por la terapia para tratar la enfermedad. Muchos niños con Hiperinsulinsmo Congénito deben alimentarse continuamente a través de sonda nasogástrica o gastrostomía con el objetivo de evitar las hipoglucemias. Esto a largo plazo, entorpece el normal aprendizaje del niño a alimentarse por boca. También la ganancia de peso excesivo debido a la alimentación forzada para mantener la glucemia, puede producir pérdida de apetito, y evita así que el niño tenga deseo de comer. Es importante, por lo tanto, estimular al niño para que coma por boca como así también la intervención temprana de un especialista en oralidad, para disminuir el riesgo de retraso del desarrollo por problemas de alimentación.

Cabe destacar con igual importancia el stress que sufre la familia. Estos niños requieren prolongadas hospitalizaciones y un intenso cuidado médico en la casa. El soporte de la familia, amigos, y de un staff médico es crítico para ayudar a los padres a superar las dificultades.